乙肝创新药知识, 新方法可破坏cccDNA, 还需克服脱靶及递送问题

阅读: 作者:admin   发表于 2022-09-18 13:16

  

基因组编辑疗法,应用于慢性乙肝仍处于概念验证阶段,开发这种新方法既有潜力也面临许多挑战。HBV领域虽然已有一种有效的预防性疫苗,但未满足的医疗需求依旧存在,这也促使科技工作者继续朝着靶向HBV生命周期更多步骤或新型免疫类方法方向开发创新药。

乙肝创新药知识,新方法可破坏cccDNA,还需克服脱靶及递送问题

要想开发某个领域的创新药,先需要了解该领域的现状。虽然,最近几年来,深入研究新型直接作用抗病毒药物(DAAs)以实现更高目标的课题并不少见到(功能性治愈),但慢性乙肝发展也与自身免疫反应关系十分紧密,继续沿着新型免疫调节剂类化合物研发方向,也是路径之一。

在2020年曾获得诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9基因编辑技术,开始走进人们视野,也有一些早期研究数据表明,CRISPR/Cas9在体外试验中,能够将HBV cccDNA的水平大幅降低。CRISPR/Cas9应用于慢性乙肝既有优势,也有其必须攻克的难题,比如,相比基因沉默疗法(RNAi)而研发的HBV siRNA分子,CRISPR/Cas9有望实现对整合的HBV基因组与HBV cccDNA产生的更持久失活。

这些早期发现,也都说明CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于HBV是相当有潜力的,尤其是和当前一些在研新疗法进行比较。简单地讲,基因编辑技术对HBV最大的优势是,它可以破坏HBV cccDNA来完全消除肝细胞中的乙肝病毒。同时,这项新技术从全球研究进度看,基因编辑疗法还处在概念验证中,需要克服如下几方面问题:

例如,可能发生脱靶效应、避免可能的不良反应、如何有效地把基因编辑技术递送至HBV感染肝细胞和特异性有待提高等问题。从作用机制看,基因编辑主要通过靶向cccDNA和整合的HBVDNA的病毒序列来禁用或去除HBV序列。在现有的早期概念验证中,基本上都能看到CRISPR/Cas9系统是可以靶向并降解HBV cccDNA的研究进展。

小番健康结语:目前,我们所掌握的有关基因编辑研发乙肝创新药物,都正在临床前阶段,尚未进入到人体临床试验。除了处于早期研究阶段的基因组编辑疗法外,一些靶向HBV生命周期其他步骤的乙肝在研新机制,也是值得科研人员深入探索,例如,病毒进入抑制剂,沿着这条路径研发化合物,机制上主要是阻止乙肝病毒进入易感细胞;

全球最多药企正在朝着开发HBV衣壳抑制剂方向发展,至少目前已有 10 家以上正在开发这类乙肝创新药,许多已进入人体临床试验验证化合物的有效性和安全性,这类化合物也有其应用到临床的局限性,从最近两年HBV衣壳抑制剂的临床开发能够看出来,这些后面会详细介绍。

慢性HBV感染还与先天免疫弱有关,而先天免疫是通过 toll 样受体(TLR)信号传导介导,所以,通过适当地刺激慢性乙肝受试者的先天免疫反应,将有助于清除乙肝病毒,沿着这条路径,全球已有TLR7/8/9受体激动剂处在临床开发中,这些化合物不直接作用于乙肝病毒,而是针对慢性乙肝偏弱的先天免疫方向。

这些知识,对于您今后在查询全球在研乙肝新药时,了解并区分其开发背景、作用机制、实现目标可及性和未来研发前景都是很有帮助的。


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